La proteína KRAS, mutada en muchos tipos de cáncer, se consideró ‘no medicable’. Ahora los científicos esperan salvar vidas con un lote de nuevos compuestos que se dirigen a él.
Cuando a Terri Conneran, madre de tres hijos y ex contadora corporativa en Charlotte, Carolina del Norte, le diagnosticaron cáncer de pulmón en 2017, buscó el apoyo de personas que pasaban por lo mismo. Un puñado de grupos había estado surgiendo en las redes sociales en función de las mutaciones específicas que se encuentran en los tumores de las personas.
Pero Conneran estaba consternada al no encontrar tal grupo para la mutación definitoria de su cáncer, en un gen llamado KRAS, que está mutado en aproximadamente una cuarta parte de todos los tumores. Parte de la razón podría haber sido la ausencia de medicamentos dirigidos a las mutaciones en este gen. “La gente que sabe dijo que KRAS no se puede administrar a través de medicamentos”, dice Conneran.
El año pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó la primera terapia contra el cáncer dirigida a KRAS: sotorasib (Lumakras), fabricada por la empresa de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California. “Es esperanza en una pastilla”, dice Conneran, quien ha recibido financiamiento de la industria farmacéutica para apoyar a su grupo. “Tenemos pacientes vivos hoy como resultado”. Se espera que este año se apruebe un segundo fármaco dirigido a KRAS.
La proteína KRAS realiza un ciclo entre dos conformaciones
La proteína KRAS se encuentra en el centro de una telaraña de vías celulares cruciales. Tiene un papel en el gobierno de la proliferación celular, la muerte celular y muchas cosas intermedias. La proteína KRAS realiza un ciclo entre dos conformaciones, pasando de un estado “apagado” a un estado “encendido” cuando se une a la molécula de señalización GTP.
Las mutaciones asociadas con el cáncer aumentan la probabilidad de que la proteína permanezca en su estado “activo” y se pueden encontrar en casi todos los tipos de tumores. Tales mutaciones son particularmente frecuentes en algunos de los cánceres más mortales: más del 80 % de los cánceres de páncreas tienen una mutación KRAS, por ejemplo, al igual que aproximadamente el 30 % de los adenocarcinomas de pulmón y los tumores colorrectales.
Esta variante reemplaza el duodécimo aminoácido en KRAS, normalmente una glicina (G), con una cisteína (C). Es el mutante de KRAS más común que se encuentra en los tumores de pulmón, pero no es la mutación de KRAS más prevalente en general: la mayoría de los cánceres con mutación de KRAS, incluido el de Conneran, tienen una mutación diferente en la misma ubicación, llamada G12D.
Esto significa que la mayoría de las personas con cánceres mutantes en KRAS todavía no tienen una terapia dirigida a su mutación. Conneran siente la frustración de los miembros del grupo de apoyo. “Es la pregunta más común”, dice ella. “’¿Cómo es que los medicamentos G12C no funcionan para mí? Solo me falta una letra’”.
La compañía planea lanzar ensayos clínicos
En 2021, los investigadores de Mirati informaron 4 de un compuesto llamado MRTX1133 que se une a G12D, pero las propiedades químicas de la molécula dificultaron su administración como fármaco, dice McCormick. La compañía ha reformulado el compuesto y planea lanzar ensayos clínicos. Incluso si no tienen éxito, la molécula original ha sido una herramienta fundamental para que los investigadores exploren formas de inhibir el mutante, dice. “Ese fue otro gran salto en el campo”.
La selectividad de sotorasib por el KRAS mutante podría ser una ventaja de seguridad: debido a que el KRAS está involucrado en tantas vías celulares cruciales, a muchos investigadores les preocupaba que un fármaco que inhibe el KRAS normal fuera tóxico. Pero a pesar de esas preocupaciones potenciales, algunos investigadores están explorando medicamentos que desactivan todas las proteínas KRAS, tanto mutantes como de tipo salvaje.
Los datos no publicados en ratones sugieren que hacerlo podría ser seguro: las células pueden reclutar proteínas relacionadas llamadas NRAS y HRAS para completar algunas funciones de la proteína KRAS bloqueada. “La gran pregunta es ‘¿importa el tipo salvaje?’”, dice McCormick. “Pero la mayoría de la gente no está demasiado preocupada por eso”.
Formas de involucrar al sistema inmunitario
Shokat y sus colaboradores están buscando otras formas de involucrar al sistema inmunitario en los cánceres provocados por KRAS mediante la explotación del enlace covalente que se forma entre la proteína KRAS y un compuesto inhibidor similar al sotorasib. La célula puede descomponer este complejo y presentarlo al sistema inmunitario en la superficie celular. El equipo de Shokat probó recientemente un anticuerpo diseñado que reconoce este fragmento extraño y descubrió que provocó que las células inmunitarias mataran las células cancerosas G12C en cultivo, incluidas las células que eran resistentes al tratamiento con el inhibidor solo 6 .
Otros estudios tienen como objetivo ampliar la eficacia de sotorasib y otros fármacos KRAS al prevenir o retrasar la aparición de resistencia. Pero esos mecanismos de resistencia solo ahora se están enfocando a pesar de décadas de investigación de KRAS, dice el biólogo del cáncer Wantong Yao del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston.
Gran parte de esa investigación se basó en modelos, como ratones, en los que se había eliminado (o ‘extirpado’) el gen de KRAS. “No estamos seguros de si la respuesta a los inhibidores de KRAS será similar o diferente a la ablación genética”, dice. “Necesitamos comprender los mecanismos de resistencia lo antes posible”.
Varios ensayos clínicos están combinando inhibidores de KRAS con terapias que bloquean otros componentes de las vías de señalización que controla la proteína. Este enfoque ha tenido éxito para algunos otros tipos de cáncer, como los tumores de colon con mutaciones en la proteína BRAF. Pero los cánceres impulsados por KRAS podrían ser particularmente desalentadores, dice Der: la resistencia a los inhibidores de KRAS parece ser inusualmente compleja, y algunas personas tienen múltiples vías de resistencia en un tumor.
